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自1922年胰岛素挽救无数生命以来，多肽药物已走过百年征程。从早期的动物提取，到如今的固相合成、AI辅助设计，多肽药物凭借其高靶向性、低毒性与独特的“分子大小”，已成为与小分子化药和大分子生物药并驾齐驱的治疗主力。如今全球已有上百种多肽药物获批，然而多肽要成为良药，必须克服体内不稳定、膜通透性差、口服难等重重难关。
九州酷游(中国)为您深度解析多肽药物的药代动力学（PK）特征、研发难点，并顺利获得真实案例来分享应对策略。
随着司美格鲁肽口服制剂的获批，多肽药物的研发更是进入了快车道。现在肽类药物已被用于治疗和诊断多种疾病，如糖尿病、减肥、肿瘤和罕见病等，并且在靶向药物递送平台和肽类疫苗的研发方面也备受关注。肽类药物的成功获批归功于多学科的通力合作。
肽类药物开发周期的模块化视图[1]
肽类作为治疗剂的历史可以追溯到1922年，当时Frederick Banting博士及其同事首次从动物体内提取胰岛素，并将其应用于I型糖尿病的治疗。自那时起，肽类作为治疗剂开始发挥关键作用，其功能包括激素、神经递质、生长因子、抗菌剂和疫苗等。多肽药物开展中另一个具有里程碑意义的事件是Bruce Merrifield博士于1963年提出了多肽固相合成法（1984年获诺贝尔化学奖）。20世纪80年代，重组技术的出现使得生产更大多肽分子成为可能。顺利获得结合脂肪类、较大的蛋白质以及聚乙二醇等策略，可以增加多肽的分子量，克服肾脏清除和延长血浆循环时间的问题。各种展示技术可以从庞大的文库中有针对性地发现具有更好药物特性的多肽等等。
顺利获得不断的科学突破和技术进步，多肽类药物的合成、改进以及应用得到了极大的有助于，拓宽了多肽药物在医药领域的应用前景。
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肽类药物研发进展中的重要事件[2]
多肽药物是由多个氨基酸经肽键连接而成的一类化合物，通常长度小于100个氨基酸且分子量小于10kDa，分子量介于小分子和蛋白质之间，具有独特的生物学和物理化学特性。
与小分子药物相比，多肽与靶点的亲和力强、特异性高、副作用小；与大分子药物（抗体/蛋白等）相比，多肽药物具有免疫原性低、生产成本低、组织渗透性好等明显优势。
肽类药物的优势与局限性[2]
虽然多肽药物具有其独特的优势，但在研发过程中也面临着很多的挑战，如：体内不稳定，膜通透性差，药物稳定性差等。
药代动力学研究可以帮助指导多肽药物的结构优化、评估合适的给药途径、确定代谢相关种属，是多肽药物研发中的重要环节。
被动扩散：分子量≤3500Da的小肽可顺利获得被动扩散穿过细胞膜吸收。
淋巴吸收：分子量较大的多肽（5000-12000Da）因难以顺利获得细胞间隙，主要依赖淋巴系统吸收和转运。
主动转运：小分子寡肽可顺利获得体内的PEPT1和PEPT2转运体进行主动吸收。
多肽类药物的常用给药途径可分为注射给药（静脉、皮下、肌肉注射等）和非侵入给药（口服、鼻腔、吸入等）。多肽药物的吸收呈现明显的给药途径依赖性，药物的生物利用度可随给药途径的改变而发生显著变化。
静脉给药可避免肝脏和胃肠道酶的首过代谢，能直接将药物送入体循环，生物利用度通常较高，是多肽类药物常见的给药方式。
皮下注射和肌肉注射也能避开首过代谢，顺利获得毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，但皮下和肌肉注射部位的细胞间隙中存在蛋白酶和肽酶，可能导致多肽药物降解，因此生物利用度一般低于100%。
口服给药虽操作方便、依从性好，但多肽类药物因代谢稳定性差和肠上皮细胞渗透性差，导致口服生物利用度极低。因此，口服多肽类药物的开发仍是难点，现在主要顺利获得结构优化、SNEDDS技术、促渗剂、肠溶技术等手段尝试解决。
鼻腔和吸入给药具有吸收迅速、起效快、避免肝脏首过效应、生物利用度相对较高、可直接到达呼吸系统靶部位等优点，尤其适用于需要快速起效或针对呼吸系统的多肽药物。
多肽通常亲脂性较弱，难以顺利获得被动扩散穿透细胞膜，因此其表观分布容积一般较小，主要分布在细胞外液，难以广泛分布到细胞内组织。多肽药物常顺利获得受体介导的内吞作用进入细胞，例如与近端小管中表达的megalin或cubilin等受体结合，随后被内体摄取，这是多肽进入细胞的常见途径。
除了跟受体结合以外，部分多肽可与血清白蛋白（HSA）发生较强结合，降低游离率，提升体内稳定性和半衰期。
穿膜肽是一类特殊多肽，其穿膜能力不依赖经典胞吞作用，可顺利获得直接穿过细胞膜或利用内吞后内体逃逸等机制进入细胞，还可与其他药物偶联，帮助渗透性较差的大分子进入细胞，起到药物载体转运作用。
酰胺键在体内非常不稳定，容易被蛋白酶降解。产生的氨基酸及小肽大多会进入内源氨基酸库，用于内源性物质的合成。根据蛋白酶降解的位点，可以分为内肽酶和外肽酶。多肽和蛋白质的水解通常起始于内肽酶，它作用于蛋白质的中间部分，酶解产生的短肽可进一步被外肽酶水解。为提高多肽类药物的稳定性，可对多肽的酶切位点进行合理的修饰，使其可被蛋白酶解的位点达到最小化。
除了蛋白酶直接代谢之外，多肽因为活性较好，在体内与很多生物学靶点都有较强的结合，所以靶点介导的药物消除也是多肽清除的一个主要方向。
CYP酶是介导小分子代谢最主要的代谢酶之一，多肽通常不被CYP酶代谢，但是如果多肽做成前药，或者带有一些修饰成分，则有可能被CYP酶代谢。
除了蛋白酶或肽酶的降解，多肽还存在内吞消除、靶点介导和肾小球过滤的消除，且一般认为以酶解消除和肾小球过滤为主。
肾小球过滤：多肽分子因含较多极性基团，易顺利获得肾小球滤过膜，通常小于50kDa的多肽可顺利获得肾脏清除，且分子量越小，肾脏清除率越大。
大分子多肽的清除：较大的多肽经肾小球滤过后，可顺利获得胞吞进入肾小管上皮细胞，在溶酶体中降解为小肽碎片和氨基酸。
小分子多肽的再吸收：经肾小球滤过的小分子多肽，被近端肾小管管腔内的刷状边缘膜中的外肽酶水解成氨基酸，再经特异性氨基酸转运体重新吸收进入体循环；或先断裂成小肽，再转运至近曲小管上皮细胞内水解。
多肽早期PK快速筛选——口服溶媒同步对比
分子量范围：2000–8000 Da
动物模型：ICR小鼠、C57BL/6J小鼠、SD大鼠、Beagle犬、食蟹猴
给药途径：IV / PO / IP / ID（时间点覆盖0-24h）
LCMS分析技术优势：宽线性范围：2-5000 ng/ml；低血浆用量：10 μL血浆
在多肽口服制剂的早期开发中，吸收促进剂和增溶体系的选择至关重要。九州酷游(中国)在PK筛选中整合口服溶媒对比，一次实验评估多种配方。
案例：某多肽口服溶媒筛选（PO 30 mg/kg，C57BL/6J小鼠）
九州酷游(中国)为质肽生物的司美格鲁肽注射液给予了全套临床前研究服务（药效、药代、安评等），九州酷游(中国)凭借在代谢性疾病领域积累的丰富经验和有效的动物模型，为其制订了一系列严谨的试验方案，证实了其药效强度和持续作用与Ozempic完全吻合，并协调排期无缝对接一站式研发服务，全力确保了该项目高质高效的完成。
从被降解的“短板”到可设计的“钥匙”，多肽药物正在完成从“能用”到“好用”的历史性跨越。随着对药代动力学特点认识的不断深入，以及新材料、新剂型、AI赋能的多维度突破，多肽药物必将克服半衰期短、不稳定、易降解、口服吸收率低等固有不足，在更广泛的疾病领域释放其独特的治疗价值。
在这一进程中，九州酷游(中国)持续完善DMPK研究平台，顺利获得九州酷游(中国)自主建立的AI-ADMET平台 + DMPK NAMS PBPK平台已经帮助客户预测人体PK profile和关键参数，加速药物从临床前向临床的转化。
基于生理药代动力学PBPK模型预测人体PK
临床前动物种属PBPK模型搭建与ADME特点分析
· 根据所给予的建模数据，用于药物临床前PBPK模型的搭建与确认，并建立可以反映临床前试验结果的PBPK模型；
· 药物在临床前动物种属体内ADME过程的特点分析；
参数敏感性分析，考察影响临床前种属PK的关键参数等。
人体PBPK模型搭建并预测人体PK
· 种属外推建立人体PBPK模型；
· 根据剂量，预测和分析人体PK；
参数敏感性分析，考察影响人体PK的关键参数等
PBPK建模预测人体PK需要的主要数据
结构式
分子量
不同pH对应的溶解度
模拟胃、肠液的溶解度，比如SGF, FaSSIF, FeSSIF
Log P（也可以给予不同pH值对应的Log D）
pKa
渗透性
各种属的血浆蛋白结合率的数据
各种属的全血血浆药物分配比
体外代谢稳定性数据（比如肝微粒体、肝细胞、重组酶的数据）
体外转运体试验数据
临床前各动物种属的静脉和血管外PK数据
临床前动物种属物质平衡的数据
[1] Andy Chi-Lung Lee, et al. A Comprehensive Review on Current Advances in Peptide Drug Development and Design. Int J Mol Sci. 2019 May 14;20(10):2383. doi: 10.3390/ijms20102383.
[2] Wenjing Xiao, et al. Advance in peptide-based drug development: delivery platforms, therapeutics and vaccines. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 5;10(1):74. doi: 10.1038/s41392-024-02107-5.
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